在中國(guó)怎么進(jìn)行藥械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)

　　前言

　　藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。該類產(chǎn)品比較復(fù)雜，容易造成藥品、醫(yī)療器械交叉申報(bào)。為此專門出臺(tái)了相應(yīng)的指導(dǎo)方案對(duì)這類產(chǎn)品進(jìn)行針對(duì)性監(jiān)管。

　　對(duì)于該類產(chǎn)品的監(jiān)管最早可追溯到2002年8月發(fā)布的《關(guān)于規(guī)范磁療和含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)督管理的通知》，隨后于2004年4月頒布了《關(guān)于藥品和醫(yī)療器械相結(jié)合產(chǎn)品注冊(cè)管理有關(guān)問題的通知》對(duì)藥械組合的注冊(cè)進(jìn)行規(guī)范。2009年11月發(fā)布了《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》(2009年第16號(hào))后，2004年版通告被廢止，目前藥械注冊(cè)主要參考2009年版通告。下面我們將以09版通告為基礎(chǔ)對(duì)藥械注冊(cè)流程及注意事項(xiàng)進(jìn)行介紹。 一、藥械組合注冊(cè)流程

　　根據(jù)2009年版通告，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報(bào)藥品注冊(cè);以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報(bào)醫(yī)療器械注冊(cè)。該通告指出，帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等按藥品進(jìn)行注冊(cè)管理。根據(jù)該通告，藥械組合產(chǎn)品審批流程大致如下：

　　1、審批資料準(zhǔn)備

　　以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報(bào)藥品注冊(cè)，按藥品注冊(cè)進(jìn)行審批資料準(zhǔn)備;以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報(bào)醫(yī)療器械注冊(cè)，按醫(yī)療器械注冊(cè)進(jìn)行審批資料準(zhǔn)備。

　　2、產(chǎn)品屬性界定

　　擬申報(bào)注冊(cè)的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)前，向食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心申請(qǐng)產(chǎn)品屬性界定，報(bào)送該產(chǎn)品擬按照藥品或者醫(yī)療器械申報(bào)注冊(cè)的說明及相關(guān)支持性資料。食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心會(huì)同藥品審評(píng)中心、醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心組成藥械組合產(chǎn)品屬性審定專家組，負(fù)責(zé)審定藥械組合產(chǎn)品作為藥品或者醫(yī)療器械申報(bào)的屬性，并在收到申請(qǐng)資料之日起20個(gè)工作日內(nèi)，提出屬性界定的意見，書面通知申請(qǐng)人。

　　3、藥品注冊(cè)/器械注冊(cè)

　　申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品審定的屬性，向食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)藥品或醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)，并在申請(qǐng)表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，申報(bào)藥品注冊(cè)，由藥審中心牽頭審評(píng);以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，申報(bào)醫(yī)療器械注冊(cè)，由器審中心牽頭審評(píng)。需要聯(lián)合審評(píng)的藥械組合產(chǎn)品，注冊(cè)申報(bào)資料中相應(yīng)部分由牽頭審評(píng)中心轉(zhuǎn)交協(xié)作審評(píng)中心同步進(jìn)行審評(píng)。

　　食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心與醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心目前建立了協(xié)調(diào)機(jī)制。按照藥品申報(bào)注冊(cè)的藥械組合產(chǎn)品由藥品審評(píng)中心牽頭進(jìn)行審評(píng)，需要聯(lián)合審評(píng)的，注冊(cè)申報(bào)資料中醫(yī)療器械部分轉(zhuǎn)交醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心同步進(jìn)行審評(píng);按照醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)的藥械組合產(chǎn)品由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心牽頭進(jìn)行審評(píng)，需要聯(lián)合審評(píng)的，注冊(cè)申報(bào)資料中藥品部分轉(zhuǎn)交藥品審評(píng)中心同步進(jìn)行審評(píng)。雙方分別完成審評(píng)工作，并出具審評(píng)結(jié)論，由牽頭單位進(jìn)行匯總并做出總體評(píng)價(jià)，出具審評(píng)結(jié)論后轉(zhuǎn)入食品藥品監(jiān)督管理局相應(yīng)業(yè)務(wù)司進(jìn)行行政審批。圖1總結(jié)了注冊(cè)審批流程，表1為藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)所需資料。

　　注：進(jìn)口的藥械組合產(chǎn)品，未獲出口國(guó)(地區(qū))批準(zhǔn)上市的，以及藥械組合產(chǎn)品中所含藥品未獲我國(guó)注冊(cè)或未獲生產(chǎn)國(guó)(地區(qū))批準(zhǔn)上市的，均不予受理。

　　二、藥械組合界定流程

　　由于藥械產(chǎn)品的組成成分和組合形式多樣，對(duì)產(chǎn)品屬性界定帶來了一定的挑戰(zhàn)，申請(qǐng)人很難準(zhǔn)確把握產(chǎn)品的分類并根據(jù)分類準(zhǔn)備合適的注冊(cè)資料。局2009年建立了藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制，受理中心收到申請(qǐng)人的屬性界定申請(qǐng)后，組織相關(guān)單位進(jìn)行界定，并將界定結(jié)果以書面通知的方式告知申請(qǐng)人;2015年制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》;2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊(cè)管理司、醫(yī)療器械注冊(cè)管理司和藥品審評(píng)中心、醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心四方意見，若各方意見存在分歧，受理中心組織各方召開產(chǎn)品屬性界定會(huì)議投票決定產(chǎn)品屬性的界定機(jī)制，簡(jiǎn)化為受理中心牽頭，函詢藥審中心和器審中心，當(dāng)兩個(gè)審評(píng)中心意見不一致時(shí)，直接進(jìn)入專家會(huì)議決定的流程。

　　2016年藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序的改進(jìn)，減少了中間環(huán)節(jié)，縮短了出具界定結(jié)果所需的時(shí)間周期，提高了界定的效率。2019年，藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作改由局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理研究所(醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心)承擔(dān)。產(chǎn)品界定具體操作流程如下：

　　1、申請(qǐng)方式

　　申請(qǐng)人通過中國(guó)食品藥品檢定研究院(藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心)網(wǎng)站(網(wǎng)址：http://www.nifdc.org.cn/)進(jìn)入“醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理研究所”二級(jí)網(wǎng)站(網(wǎng)址：http://www.nifdc.org.cn/qxbgzx/CL0482/)，點(diǎn)擊進(jìn)入“藥械組合產(chǎn)品屬性界定信息系統(tǒng)”，填寫《藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)表》，并上傳其他申請(qǐng)資料。

　　2、申請(qǐng)資料要求包括：藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)表和支持性材料

　　3、申請(qǐng)狀態(tài)和結(jié)果查詢

　　申請(qǐng)人登陸“藥械組合產(chǎn)品屬性界定信息系統(tǒng)”即可查詢申請(qǐng)狀態(tài)和結(jié)果。下表總結(jié)了一些典型的藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果，供有需要的人士參考。

　　三、藥械組合產(chǎn)品屬性界定資料中的常見問題

　　盡管局器審中心明確提出了藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)資料清單，并在多次對(duì)外交流培訓(xùn)中進(jìn)行宣講，但申請(qǐng)人提交的屬性界定申報(bào)資料中仍存在以下幾個(gè)常見問題：

　　1、提交的產(chǎn)品基本信息不完整

　　對(duì)于進(jìn)口的藥械組合產(chǎn)品，需明確產(chǎn)品是否獲出口國(guó)(地區(qū))批準(zhǔn)上市，申請(qǐng)資料中需明確產(chǎn)品的組成及各組件(分)的用途、產(chǎn)品示意圖等，擬采用的產(chǎn)品使用說明書及標(biāo)簽;對(duì)于組合產(chǎn)品中的藥品部分，需明確藥品的名稱、供應(yīng)商、是否具有在我國(guó)注冊(cè)或生產(chǎn)國(guó)(地區(qū))批準(zhǔn)上市的證明文件，在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與其作為藥品單獨(dú)上市時(shí)在預(yù)期用途/適應(yīng)證、接觸途徑、劑量、禁忌癥等方面存在的差異等;對(duì)于組合產(chǎn)品中的器械部分，需明確器械的結(jié)構(gòu)組成，若單獨(dú)已作為醫(yī)療器械上市，需提交上市證明文件，以及在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與其作為醫(yī)療器械單獨(dú)上市時(shí)在預(yù)期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。

　　2、藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)不充分

　　申請(qǐng)人在研發(fā)早期充分考慮藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)。以含藥器械為例，在醫(yī)療器械中的添加使用藥物等活性成分，建議論證添加活性成分的立題依據(jù)是否合理，不鼓勵(lì)在器械上盲目添加活性成分。含藥器械的研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械科研機(jī)構(gòu)或制造企業(yè)，常缺乏藥學(xué)相關(guān)專業(yè)的技術(shù)人員，在開發(fā)藥械組合產(chǎn)品時(shí)應(yīng)更為慎重。

　　3、產(chǎn)品作用機(jī)理及主要作用方式缺乏支持資料

　　申請(qǐng)人在屬性界定申請(qǐng)資料中應(yīng)該提交支持資料論證產(chǎn)品的作用機(jī)理及主要作用方式。部分申請(qǐng)人在申請(qǐng)資料中提出產(chǎn)品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀點(diǎn)。2013年，局部署開展貼敷類醫(yī)療器械注冊(cè)專項(xiàng)檢查工作，明確含有化學(xué)成分、中藥材(或天然植物)及其提取物的貼敷類產(chǎn)品，無論藥典是否收載，或者是否屬于藥食同源，如所添加成分發(fā)揮藥理作用的，不能按照醫(yī)療器械審批。

　　4、未明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式及產(chǎn)品的使用方法或步驟

　　申請(qǐng)人需在屬性界定申請(qǐng)資料中明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產(chǎn)品的使用方法或使用步驟，以便判斷產(chǎn)品是否符合藥械組合產(chǎn)品的定義。例如，申請(qǐng)界定的含抗凝劑血液成分分離器械，根據(jù)其說明書中的產(chǎn)品使用方法，該產(chǎn)品中抗凝劑由藥品公司生產(chǎn)和供應(yīng)，是個(gè)單獨(dú)的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個(gè)套裝內(nèi)，在使用時(shí)用注射器抽取抗凝劑預(yù)充至分離器械。上述情形不符合我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的定義，因此該產(chǎn)品界定結(jié)果為不屬于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)分別申報(bào)。 結(jié)語(yǔ) 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)更多創(chuàng)新型組合產(chǎn)品不斷刷新現(xiàn)有藥械組合產(chǎn)品的概念，如數(shù)字化藥物、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品等。面對(duì)創(chuàng)新型組合產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，以及鑒于藥品和醫(yī)療器械在質(zhì)量體系、檢測(cè)、申報(bào)要求和上市后監(jiān)管等各方面存在較大差異，為減輕申請(qǐng)負(fù)擔(dān)，申請(qǐng)人應(yīng)該在該類產(chǎn)品研發(fā)早期階段與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通咨詢和討論產(chǎn)品屬性界定，避免出現(xiàn)后期的注冊(cè)路徑和申報(bào)資料準(zhǔn)備的不合規(guī)，不僅浪費(fèi)企業(yè)資源而且影響產(chǎn)品上市。